Ca2+-Signale:
Molekulare Mechanismen und Integrative Funktionen
Sonder­forschungs­bereich 894

Teilprojekt A1 - Markus Hoth

Ca2+-abhängige CTL und NK Zellen Zytotoxizität 

Zytotoxische T-Lymphozyten (CTL) und Natural Killer (NK) Zellen bilden enge Kontakte zu Tumorzellen, die als Immunsynapse bezeichnet werden.

Sie eliminieren Zielzellen meist durch zwei Mechanismen: Perforin und Granulate, die aus lytischen Granulaten freigesetzt werden, und durch Fas-Ligand Fas-Rezeptor-Interaktion. Wir haben gezeigt, dass menschliche CTL- und NK-Zellen sowohl die Apoptose als auch die Nekrose der Zielzellen induzieren. CTL- und NK-Zellen haben ein Ca2+-Optimum für eine effiziente Zytotoxizität und das Verhältnis von Apoptose zu Nekrose ist abhängig von Ca2+. Basierend auf vorläufigen Daten werden wir die molekulare Analyse von Kanälen, Transportern und anderen Molekülen, die möglicherweise an der Ca2+-abhängigen Zytotoxizität beteiligt sind, abschließen: Neben STIM-Orai sind die Kanäle KCa3.1 und TRPV2 vielversprechende Kandidaten. Zusätzlich fanden wir einen signifikanten Effekt von ESyt1/2 (das die Bildung von endoplasmatischen Retikulum-Plasma-Membranen (ER-PM) reguliert) auf die Ca2+ abhängige CTL-Zytotoxizität.

Angesichts der Bedeutung von CTL- und NK-Zellen in der zellulären Immuntherapie werden wir zusammen mit der Gruppe von Rolf Müller (HIPS, Saarbrücken) Naturstoffe auf ihre Fähigkeit hin untersuchen, Ca2+-abhängige Zytotoxizität in einem High-Content-Screen zu modulieren.

Ein Hauptziel des neuen Förderzeitraums ist es, die Rolle von Ca2+ bei Zytotoxikologieerkrankungen des Menschen zu verstehen. Wir werden uns auf drei Aspekte konzentrieren, die Rolle von Ca2+ während eines Zytokinsturms nach der Blockade der CTL- und/oder NK-Zellzytotoxizität, die Rolle von Ca2+ für die interdependente CTL- und NK-Zytotoxizität gegen humanes Melanom und die möglicherweise veränderte Ca2+-abhängige Zytotoxizität von CTL- und NK-Zellen von Patienten mit B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom in Zusammenarbeit mit Stephan Stilgenbauer (Innere Medizin, Homburg).

 

 

A1 Arbeitsgruppe
Funktion von Calciumkanälen und SNARE Proteinen in ZTL